Центром кровеносной системы Гален считал не сердце, а печень: образующаяся в печени кровь разносится по телу, питает его и целиком им поглощается, не возвращаясь обратно; в печени же образуется следующая партия крови для поглощения телом. Эта схема была общепризнанной вплоть до XVII в., когда её ошибочность доказал Гарвей. Таким образом, не зная кровообращения, Гален представлял себе своеобразную систему кровоснабжения организма. Считая назначением левого сердца притягивание из лёгких пневмы вместе с воздухом, он рассматривал растяжение — диастолу, как активное движение сердца, систолу же — как пассивное спадение сердца, то есть понимал эти процессы совершенно превратно. Неудивительно, что Гален не мог объяснить происходящие в организме процессы и приписывал их нематериальным силам, которые изначально присущи человеку.
Серьёзный прорыв в развитии представлении о работе сердечно-сосудистой системы произошёл в эпоху Возрождения. Возможность препарирования трупов позволила Леонардо да Винчи создать множество анатомических иллюстраций, на которых среди прочего было достаточно точно отображена структура клапанов сердца. Многие ошибки Галена обнаружил и описал Андреас Везалий, создавший основные предпосылки для последующего открытия лёгочного кровообращения. Везалий тщательно описывает артерии и вены. Для него не остаются скрытыми законы ветвления артерий, пути окольного кровотока. Даже особенности строения сосудистой стенки привлекают его внимание. Остаётся фактом, что вены для Везалия — это сосуды, по которым кровь от печени идёт к периферии. Рядом с ними артерии несут от сердца к периферии кровь, насыщенную жизненным духом. Каким образом оканчиваются тончайшие сосудистые трубки, Везалий не знает. Сердце для него обыкновенный внутренний орган, а не центр сосудистой системы. Значение вен Везалий ставит выше, чем артерий. Но описание топографии вен всё же грешит неточностями. Например, образование воротной вены показано Везалием недостаточно чётко. Он допускает соединение артерий головного мозга с синусами твёрдой оболочки. Для него очевидна вариабельность вен. Труды Везалия явились необходимой ступенью. Только на основе полных знаний распределения сосудов можно было строить новую теорию.
Огромным скачком в развитии физиологических знаний явилась деятельность в Падуанском университете Уильяма Гарвея (1578—1657), английского врача, изучавшего кровообращение. Гарвей первым экспериментально доказал существование кровообращения. Гарвей провёл ряд опытов, сначала на себе, а затем на собаке, которые доказали, что кровь в венах движется в одном направлении. Гарвей создал объективно реальные представления о законах кровообращения. Он впервые математически рассчитал, что весь объём крови проходит через сердце за 1,5-2 минуты, а в течение 30 минут главный «насос жизни» перекачивает количество крови, равное весу тела.
Вот что писал Уильям Гарвей в своём классическом труде «Анатомические исследования о движении сердца и крови у животных», опубликованном в 1628 году: «Движение крови через лёгкие и сердце, так же как и по всему остальному телу, происходит силою пульсации желудочков, проходя незаметно (для наблюдения) в вены и поры мягких частей, кровь затем самостоятельно оттекает через вены от периферии к центру, от меньших вен к большим, и оттуда, наконец, через полую вену проходит в сердечную трубку. Следовательно, необходимо сделать заключение, что кровь в организме животного разносится по телу своего рода круговым образом». Представления Галена были полностью опровергнуты.
В системе кровообращения. представленной Гарвеем, не хватало важного звена — капилляров, поскольку Гарвей не пользовался микроскопом. Марчелло Мальпиги (1628—1694) первым из исследователей системы кровообращения воспользовался этим прибором, что позволило ему получить полное представление о круговом движении крови. Так была разгадана последняя загадка системы кругов кровообращения. Одновременно с этим открытием Мальпиги окончательно опроверг представления Галена о кровообращении.